在日本注冊(cè)公司流程

更新時(shí)間: 2024.11.24 21:06 閱讀：

一、概述

藥品醫(yī)療器械法（PMDL，Pharmaceutical and Medical Devices Law）：原藥事法（PAL，Pharmaceutical Affairs Law），適用于所有在日本銷售的醫(yī)療器械、藥品、準(zhǔn)藥品和化妝品的法律文件，新修訂版于2014年11月25日實(shí)施。

厚生勞動(dòng)省（MHLW，Minister of Health, Labour and Welfare）：負(fù)責(zé)醫(yī)療衛(wèi)生和社會(huì)保障的機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)制定和修訂藥品醫(yī)療器械法。

日本獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA，Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）：MHLW下屬機(jī)構(gòu)，于2004年（平成16年）成立，主要職責(zé)是協(xié)助日本厚生勞動(dòng)省（衛(wèi)生局）保證醫(yī)藥品和醫(yī)療設(shè)備的質(zhì)量、安全和有效，保障公眾安全。

原料藥等注冊(cè)主文件（MF，Master File）：根據(jù)藥品醫(yī)療器械法相關(guān)規(guī)定，原料藥等生產(chǎn)商（包括國(guó)外生產(chǎn)商），可以根據(jù)厚生勞動(dòng)省確定的事項(xiàng)，如原料藥的名稱、成分（若成分不明則為性質(zhì)）、工藝、性狀、質(zhì)量、儲(chǔ)存條件等，進(jìn)行原料藥等的MF登記。原料藥注冊(cè)主文件MF登記并非法律必須，是一種自愿行為，若無(wú)技術(shù)保護(hù)需求可不進(jìn)行登記注冊(cè)，因此是否進(jìn)行登記由MF持有人自行決定。

無(wú)論是日本國(guó)內(nèi)還是國(guó)外原料藥的生產(chǎn)廠商均可在PMDA進(jìn)行登記申請(qǐng)，兩者登記流程和資料需求基本一致，但國(guó)外原料藥生產(chǎn)廠商必須先選定日本國(guó)內(nèi)管理人（In-country caretaker），由其負(fù)責(zé)跟PMDA官方對(duì)接并辦理相關(guān)程序。此外，根據(jù)藥品醫(yī)療器械法相關(guān)規(guī)定，國(guó)外生產(chǎn)廠商進(jìn)行MF登記申請(qǐng)前必須先完成國(guó)外制造廠商認(rèn)定程序（Accreditation of foreign manufacturers，AFM），獲得認(rèn)定證書。因此，本文主要簡(jiǎn)述國(guó)外原料藥生產(chǎn)廠商進(jìn)行MF登記申請(qǐng)相關(guān)的流程和資料清單。

二、國(guó)外制造廠商認(rèn)定程序

01 認(rèn)定類別

根據(jù)PAL實(shí)施細(xì)則第36條相關(guān)規(guī)定，國(guó)外制造廠商認(rèn)定類別包括：醫(yī)藥品（生物制品、有國(guó)家證書的藥物、基因重組技術(shù)藥物、細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)藥物、細(xì)胞/組織治療藥物以及特定生物制品、放射性藥物、無(wú)菌藥物以及一般藥物等的全部或部分生產(chǎn)工藝的認(rèn)定，以及部分藥品的包裝貼簽或存儲(chǔ)過程的認(rèn)定）、體內(nèi)診斷劑、準(zhǔn)藥品（保健品）及醫(yī)療器械。

02 認(rèn)定流程

圖1 國(guó)外制造廠商認(rèn)定流程圖

（1）申請(qǐng)者可通過日本認(rèn)定代理（Marketing Approval Holder），向PMDA遞交國(guó)外制造廠商認(rèn)定申請(qǐng)材料，包括認(rèn)定申請(qǐng)書/Application for Accreditation（2份，PAL實(shí)施細(xì)則Form No.18）、認(rèn)定調(diào)查申請(qǐng)書/Application for Accreditation Examination（PAL實(shí)施細(xì)則Form No.16-(2)）、其他資料（如醫(yī)學(xué)診斷證明書、負(fù)責(zé)人簡(jiǎn)歷、產(chǎn)品列表及工藝流程圖、建筑和設(shè)施信息、所在地政府機(jī)構(gòu)頒發(fā)的上市/生產(chǎn)/經(jīng)營(yíng)許可證書等）并完成繳費(fèi)；（2）PMDA進(jìn)行調(diào)查（書面/現(xiàn)場(chǎng)，原則上只對(duì)于進(jìn)行國(guó)外制造廠商認(rèn)定的公司進(jìn)行書面調(diào)查）；（3）PMDA提出質(zhì)詢/替換指示；（4）申請(qǐng)者回復(fù)問題/更換請(qǐng)求；（5）PMDA將認(rèn)定申請(qǐng)書（正本）和調(diào)查結(jié)果通知書反饋給MHLW；（6）MHLW審核通過后，將認(rèn)定證明書反饋給PMDA；（7）PMDA將認(rèn)定證明書正式反饋給申請(qǐng)者；

【注意事項(xiàng)】① 在進(jìn)行國(guó)外制造廠商認(rèn)定申請(qǐng)之前，日本認(rèn)定代理需要提交國(guó)外制造廠商及其制造場(chǎng)所的廠商編碼登記表（Business Number Registration Form），以便獲得廠商編碼（Business Number）；② 新認(rèn)定費(fèi)用：書面審查152600（JPY）、實(shí)地審查233900（JPY）；③ 國(guó)外制造廠商認(rèn)定申請(qǐng)程序未規(guī)定明確審核期限，一般為5個(gè)月左右；④ 認(rèn)定證書5年需更新一次；此外，MHLW可能會(huì)向申請(qǐng)者發(fā)起必要的替換提示。

三、MF登記程序

MF 登記程序不僅適用于藥用原料藥，還適用于中間體、藥用輔料、醫(yī)療器械原材料和藥包材等（OTC藥品使用的原料藥、中間體和輔料不適用，OTC使用新原料藥除外）。MF登記申請(qǐng)不收費(fèi)，遞交時(shí)PMDA只進(jìn)行形式審查，在制劑廠商引用該原料藥時(shí)才會(huì)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)并實(shí)施GMP檢查。需要注意的是，MF不存在批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)，MF登記證也不能代表銷售證明。PMDA會(huì)定期在官網(wǎng)上公示MF登記相關(guān)信息，包括登記號(hào)、登記日期、產(chǎn)品名稱、登記類型、持有人和代理的名稱地址等信息，更新頻率為每月兩次，分別為月中和月末。以下簡(jiǎn)述國(guó)外原料藥生產(chǎn)廠商進(jìn)行MF新申請(qǐng)時(shí)的登記流程和相關(guān)遞交資料。

01 登記流程

圖2 MF登記流程圖（制劑關(guān)聯(lián)時(shí)）

原料藥生產(chǎn)商（MF申請(qǐng)者）通過日本國(guó)內(nèi)管理人將申報(bào)資料遞交給PMDA官方，獲得MF登記號(hào)；
PMDA官方接收登記資料后，進(jìn)行形式審查，通過后發(fā)放原料藥登記證和登記申請(qǐng)書副本；
MF申請(qǐng)者與制劑生產(chǎn)商簽訂協(xié)議，提供公開部分；
制劑生產(chǎn)商引用MF登記號(hào)和公開部分信息向PMDA提交制劑上市許可申請(qǐng)；
PMDA官方對(duì)制劑和原料藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)，分別提出缺陷（原料藥相關(guān)缺陷也會(huì)通知制劑生產(chǎn)商）；
原料藥和制劑生產(chǎn)商分別進(jìn)行缺陷回復(fù)（原料藥缺陷回復(fù)概要也需告知制劑生產(chǎn)商）；
PMDA對(duì)原料藥生產(chǎn)商實(shí)施GMP檢查；
PMDA批準(zhǔn)制劑上市許可申請(qǐng)（制劑生產(chǎn)商通知原料藥生產(chǎn)商）。

02 申報(bào)資料

① 登記申請(qǐng)表（帶封面）封面需要包含申請(qǐng)者的名稱和地址信息（可以不使用日文），負(fù)責(zé)人簽名或蓋章均可。申請(qǐng)表可以參考藥品醫(yī)療器械法實(shí)施細(xì)則Form No.120（詳見附件1）進(jìn)行填寫，需要準(zhǔn)備兩份原件，且需要國(guó)外原料藥生產(chǎn)廠商的負(fù)責(zé)人簽名（日本國(guó)內(nèi)管理人的簽名或蓋章都是不被接受的）。② 軟盤（Flexible disk，F(xiàn)D）或CD-R：需要根據(jù)FD申請(qǐng)系統(tǒng)提交相關(guān)信息，包含申請(qǐng)者名稱、申請(qǐng)日期、申請(qǐng)表信息等。③ 注冊(cè)文件注冊(cè)文件需要按照CTD格式進(jìn)行撰寫，登記申請(qǐng)時(shí)只需遞交Module 3，關(guān)于CTD Module 2部分在進(jìn)行技術(shù)審核時(shí)遞交即可。跟大部分國(guó)外DMF類似，MF也分為公開部分（Disclosed part）和保密部分（Restricted part），原則上只需要給制劑廠商提供公開部分，向PMDA遞交則必須將公開和保密部分完整提交（由日本國(guó)內(nèi)管理人負(fù)責(zé)遞交）。關(guān)于公開和保密部分的區(qū)別如下表所示：